T 细胞受体 （TCR） 样抗体代表了一类新型且有前途的治疗剂，它结合了 T 细胞受体的特异性和抗体的多功能性。这些抗体旨在识别肽主要组织相容性复合物 （pMHC） 分子并与之结合，类似于 TCR，使它们能够靶向细胞表面呈递的细胞内抗原。
作用机制
TCR 样抗体靶向 pMHC 复合物，该复合物由 MHC 分子呈递在细胞表面的细胞内蛋白的小肽片段组成。这种独特的靶向机制使 TCR 样抗体能够与肿瘤特异性抗原结合，而常规抗体通常靶向细胞外或细胞表面蛋白，而这些抗原是常规抗体无法获得的。通过与这些复合物结合，TCR样抗体可以介导针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。1
发电与工程
TCR样抗体的开发涉及多种技术，包括噬菌体展示和亲和力成熟。噬菌体展示文库用于筛选能够以高亲和力和特异性结合特定 pMHC 复合物的抗体变体。随后的亲和力成熟过程进一步增强了这些抗体的结合特性。然后对产生的抗体进行特异性、稳定性和治疗潜力的表征。
TCR 样抗体与人类白细胞抗原 （HLA） 呈递的单个肿瘤特异性肽抗原的选择性结合对其治疗效果和患者安全性至关重要。传统上，选择性评估依赖于肽库筛选和预测建模。然而，Marrer-Berger等人开发了一个实验平台，使用质谱法直接鉴定人体组织中TCR样抗体的相互作用组。该策略提供了一种准确且可扩展的方法，用于在首次人体临床应用之前评估TCR样抗体疗法的非临床安全性。2
治疗应用
TCR 样抗体在治疗各种癌症（包括黑色素瘤、白血病和实体瘤）方面显示出前景。它们靶向肿瘤相关抗原 （TAA） 和肿瘤特异性抗原 （TSA），例如 NY-ESO-1、MAGE-A 和 WT1，它们在癌细胞中过表达或突变。这些抗体可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，通常与其他免疫治疗策略结合使用。
开发TCR样抗体的主要挑战之一是肿瘤细胞对MHC分子的下调，这可能会限制pMHC靶标的可用性。克服这一问题的策略包括增强靶肽的表达和选择对MHC分子具有高亲和力的表位，确保稳定和稳健的靶标呈递。
虽然目前没有TCR样抗体正在进行临床试验，但一些研究表明了有希望的概念验证。Liu等人通过人scFv噬菌体库成功开发了针对NY-ESO-1/HLA-A2的TCR样抗体和嵌合抗原受体。TCR样CAR-T细胞在体外和体内的潜在抗肿瘤活性也被证明，需要对患者的抗体进行进一步的临床前和临床评估。3未来的研究旨在扩大可靶向pMHC复合物的库，改进工程技术以获得更高的特异性和亲和力，并探索联合疗法以提高治疗效果。该领域的持续发展有可能通过提供高度特异性和有效的免疫治疗选择来彻底改变癌症治疗
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- Marrer-Berger， E.， Nicastri， A.， Augustin， A.， Kramar， V.， Liao， H.， Hanisch， L. J.， Carpy， A.， Weinzierl， T.， Durr， E.， Schaub， N.， Nudischer， R.， Stucki， J.， Hobi， N.， Raggi， G.， Cabon， L.， Lezan， E.， Umaña， P.， Woodhouse， I.， Bujotzek， A.， Klein， C.， . . .特内特，N.（2024 年）。TCR样抗体疗法在人体组织中的生理相互作用组。自然通讯，15（1），1-14。https://doi.org/10.1038/s41467-024-47062-5
- Liu， X.， Xu， Y.， Xiong， W.， Yin， B.， Huang， Y.， Chu， J.， Xing， C.， Qian， C.， Du， Y.， Duan， T.， Wang， H. Y.， Zhang， N.， Yu， JS， An， Z.， & Wang， R. （2022）.原创研究：开发针对 NY-ESO-1/HLA-A2 的 TCR 样抗体和嵌合抗原受体，用于癌症免疫治疗。癌症免疫治疗杂志，10（3）。https://doi.org/10.1136/jitc-2021-004035